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【论文】关于登革热病毒的发生原理及机制
黍匀营养机构编
【摘要】登革热病毒最早于1779年出现在开罗，该病毒具有比较强的传染性和毒性，因此得到医学界重视。登革热病毒的主要是通过虫媒使机体感染病毒，产生发热、出血、骨痛等症状，形成疾病。因此其发病症状多伴随发热、出血、肌肉痛、骨痛等症状。防治建议在根源防止蚊虫传播，注意环境卫生，并加强个人体质和健康和营养，利于促进防控。同时当前对于该病毒的疫苗和治疗药物正在研发中。
【关键词】登革热病毒；原理；防治；疫苗
背景：据中国之声《央广新闻》2014年9月28日报道，广东"登革热"疫情高烧不退，扩展至福建、广西等地。根据广东省卫生计生委官网通报，26日广东全省报告新增登革热确诊病例888例。直到28日凌晨，尽管广东省卫生计生委截至27日零时的数据仍未在官网发布，但是按照25、26日增长趋势，广东确诊病例在万例左右。根据目前确凿数据显示，截至2014年9月26日零时，今年广东全省共有19个地级以上市报告登革热临床诊断和实验室确诊病例9161例，累计病例数较去年同期上升1437.08%。其中广州7747例、佛山950例、中山164例、江门112例、珠海77例。
“登革”的名称是从英语Dengue音译而来，至于Dengue的普遍说法是源自斯瓦希里语（Swahili）中的“Ki-dinga pepo”，意为“突然抽筋，犹如被恶邪缠身”。台湾称为登革热、天狗热或断骨热，中国大陆称为登革热，新加坡和马来西亚称之为骨痛热症或蚊症，越南通称为热出血症。
登革热疾病最早发生于1779的开罗及巴达维亚（今之雅加达），之后断断续续时有发生。1916年中国台湾、海南出现该病。其中1928年发生在希腊的登革热疫情，造成约1000人死亡。至二次世界大战，日本军队在东南亚地区受到感染，造成大量死亡兵员，因此日本和美国积极研究，于1943年相续发现登革热病毒。1952年登革热病毒首次被分离，依血清学方法定出1型登革热病毒（dengue 1 virus）及二型登革热病毒（dengue 2 virus）；1956年分离出3型登革热病毒（dengue 3 virus）及四型登革热病毒（dengue 4 virus）。
研究发现，1987年至1990年台湾南部流行时，在斑蚊体内分离登革热病毒，证实虫媒为其主要传播方式。而森林野生动物存在的宿主--灵长类（黑猩猩、长臂猿、猕猴），也被证实存在该类病毒，但是，比较倾向认为蚊虫是登革热病毒传播到人的主要方式。
自1953年开始，于菲律宾、泰国、马来西亚、新加坡、印尼、印度、斯里兰卡、缅甸、越南等地，陆续发现一种变异型之登革热，主要侵袭对象为3至10岁的儿童，会造成严重且致命的出血性登革热（dengue hemorrhagic fever; DHF）或骨痛休克症候群(dengue shock syndrome; DSS)，其死亡率达12%至44%。2014年日本相隔70多年又再度爆发登革热病毒疫情，十四个都道府县相计出现确定病例。2014年中国广东一带爆发，感染人数达到7000多例。
1 结构原理
1.1 结构
登革热病毒共有四型登革热病毒：骨痛1型、骨痛2型、骨痛3型、骨痛4型。登革热病毒属于黄病毒科（Flaviviridae）成员之一，按照血清学之方法可分为如上述四型（DEN-1，2，3，4），其染色体RNA为单股正向核糖核酸（single positive-strand RNA），由核小（capsid；core）蛋白所包被，外面由膜（membrane；M）蛋白、外套膜（envelope；E）蛋白两个表面蛋白及磷指的外套膜蛋白包围而成。病毒颗粒大小约50nm，染色体RNA全长为11 kilobases。此病毒RNA共可以导引生成三个结构蛋白（structural proteins）：核小蛋白，前膜（PrM）蛋白，外套膜蛋白。也同时引导七个非结构（nonstructural；NS）蛋白：第一非结构蛋白至第五非结构蛋白。
1.2 原理
登革病毒初次感染，侵入附近淋巴组织，以后迅速扩展至全身淋巴组织，出现病毒血症，病毒血症消失后，病毒仍可在白细胞等组织细胞中复制，并再次进入血循环中，与抗体结合形成免疫复合物。第二次感染时，组织细胞中的病毒量比初次感染时明显增多，病毒繁殖明显增加的原因与抗体存在有关。
血清学研究证实，登革病毒存在的群特异性决定簇产生增强性抗体，型特异性决定簇产生中和抗体。二次感染时，如血清中增强性抗体活性弱，而中和抗体活性强，足以中和入侵病毒，则病毒血症迅速被消除，患者可不发病，反之，体内增强性抗体活性强，后者与病毒结合为免疫复合物，通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体，促进病毒在这些细胞中复制，导致登革出血热发生。而Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血热。
在登革病毒抗体的存在下，含有登革病毒的单核细胞大量繁殖并转运到全身，成为免疫反应的靶细胞，由活性T细胞激活单核细胞，释放各种化学介质。这些生物活性物质激活补体系统与凝血系统，使血管通透性增加，DIC形成，导致出血和休克，Ⅰ型变态反应参与发生。登革病毒抗原与有Fc受体和病毒受体的血小板相结合，登革病毒抗体与血小板上的病毒抗原结合，产生血小板聚集、破坏，导致血小板减少，患者骨髓呈抑制，血小板生成减少。血小板减少可导致出血，还可影响血管内皮细胞的功能。免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，引起血管壁的免疫病理损伤，Ⅲ型变态反应也参与发病。
2 传播方式
大部分的登革热症是由季节性的，但是季节性的变化对登革热病毒的影响至今仍未被全面了解。在某些地区，登革热症的数量和降雨量成正比。降雨量和温度的微量变化对蚊子的生存有很重要的影响。较低的温度对蚊子的生存可能构成影响，进而影响登革热病毒的传播。同时，降雨量和温度亦会影响蚊子的繁殖能力。人类的生活方式也是造成登革热症的因素之一。登革热症影响所有年龄的人，但是大部分的登革溢血热却发生在年龄15岁以下的儿童。
有学者认为可能是齊肯頁亞病毒造成的，但登革热症还是较普遍之说。
传播方式如下：
登革热病毒，只能存于人、猴及病媒蚊体内
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登革热病媒蚊为埃及伊蚊和白纹伊蚊
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病毒必须借由病媒蚊叮呅才能传给人
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叮咬登革热病患（从开始发烧前一天直到退烧都具传染力）8至15天后，则具有终生传染病毒的能力。
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病毒在病媒蚊体内经过8至12天的成长后，叮咬可传给他人，期间可能长达数个月，依此循环，直到这只蚊子死掉。
3 传播原因
（1）传染源。患者和隐性感染者为主要传染源。患者在发病1日至发病后3日内传染性最强。少数患者在热退后第3日还可从血液中分离到病毒。此外蝙蝠、猴、鸟类和狗等动物体内可检测到登革病毒抗体，可能为登革病毒的自然宿主，从而有可能成为本病的传染源。
（2）传播媒介。蚊虫是本病的主要传播媒介，其中伊蚊是传播登革病毒的主要蚊种，包括埃及伊蚊和白纹伊蚊。
（3）易感性。在新流行区各年龄组均易感但以青壮年发病者居多。
4 临床表现
潜伏期2～15日，平均为6日左右。
4．1登革热
1）发热起病大多突然，体温迅速达39℃以上，一般持续2～7日，热型多不规则，部分病例于第3～5日体温降至正常，1日后又再升高，呈双峰热或鞍型热。儿童病例起病较缓、热度也较低。发病时伴有头痛、背痛和肌肉关节疼痛，眼眶痛，眼球后痛等全身症状。可有感觉过敏、恶心、呕吐、腹痛、食欲差、腹泻和便秘等消化道症状。颜面和眼结膜充血，颈及上胸皮肤潮红。发热期可出现相对缓脉。
2）皮疹于发病后2～5日出现，初见掌心、脚底或躯干及腹部，渐次延及颈和四肢，部分患者见于面部，可为斑丘疹、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、红斑疹，稍有刺痒，也有在发热最后1日或在热退后，于脚、腿背后、踝部、手腕背面、腋窝等处出现细小淤斑，1～3日内消退，短暂遗留棕色斑，一般与体温同时消退。
3）出血于发病后5～8日，约半数病例可出现不同部位、不同程度的出血，如鼻衄、皮肤淤点、胃肠道出血、咯血、血尿、阴道出血等。
4）淋巴结肿大全身淋巴结可有轻度肿大，伴轻触痛。
5）其他可有肝肿大。病后患者常感虚弱无力，完全恢复常需数周。重型登革热于病程第3～5日，出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍，呈脑膜脑炎表现或有些表现为消化道大出血和出血性休克。本型常因病情发展迅速，因中枢性呼吸衰竭和出血性休克而死亡。
4．2登革出血热
1）休克一般发生于病程第2～5日，持续12～24小时，患者烦躁不安，四肢厥冷，面色苍白，皮肤出现花纹，体温下降，呼吸快而不规则，脉搏微弱，脉压进行性缩小，血压下降甚至测不出，病程中还可出现脑水肿，偶有昏迷。若不及时抢救，4～10小时死亡。
2）出血出血倾向严重，有鼻出血、皮肤出现血大批淤斑，呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血，甚至颅内出血等。
5 防治方法
登革热症疫苗于1970年代开始研发，诸多实验与考量因素下，尚未研发出彻底治疗解决登革热症疫苗。新加坡和中国科学家合作开发出对抗登革热的新疫苗。如果临床试验获得成功，它将成为首个可同时预防登革热所有四种常见亚型的疫苗。
目前对本病尚无确切有效的病原治疗，主要采取支持及对症治疗措施。主要疗法：辅助性治法，视病情而定。其他辅助：支援血压，要有足够的水；血小板偏低，输入血小板；病人开始大量出血，必须立刻输入血浆。
5．1降低体温
对高热患者宜先用物理降温，如冰敷、酒精拭浴，慎用止痛退热药物。对高热不退及毒血症状严重者，可短期应用小剂量肾上腺皮质激素，如口服泼尼松。
5．2补液
对出汗多、腹泻者，先作口服补液，注意水、电解质与酸碱平衡。必要时应采用静脉补液，纠正脱水、低血钾和代谢性酸中毒，但应时刻警惕诱发脑水肿、颅内高压症、脑疝的可能性。
5．3降低颅内压
对剧烈头痛、出现颅内高压症的病例应及时应用20%甘露醇注射液快速静脉滴注。同时静脉滴注地塞米松，有助于减轻脑水肿、降低颅内压。对呼吸中枢受抑制的患者，应及时应用人工呼吸机治疗。
5．4生物性防治法：
1）大肚鱼、孔雀鱼、斗鱼：放置于水缸、水瓮、水塘等较干净水域，这些鱼类会吃浮于水面的孑孓 (白线斑蚊、埃及斑蚊幼虫 )。
2）壁虎：壁虎会捕食种类相当多的害虫，降低蚊子数量，进而达到需借由蚊子所传播疾病的控制。（野史曾记载郑成功时代，台湾南部曾有一段时间发生严重疟疾，导致很多人病死。郑成功派人捕捉壁虎回来繁育，并将繁育之壁虎放生。此后才将疫情控制下来。由此可知壁虎可以控制病媒蚊数量）。
6 饮食保健
在饮食营养方面，强化营养补充，对于提高抵抗能力、促进治疗有积极作用。建议如下：
1）增加强化免疫类食品分量：如苹果、红枣、乌梅、葡萄、茄子、青瓜、黑米、黑豆、黑芝麻、乌鸡、西红柿、鹅不识草等食物果蔬，富含提高免疫力的维生素系列，如VC、VA、VE，含有促进解毒成分硒、铁、钙等成分。
2）增强运动量，多呼吸新鲜空气。充足的运动，对于机体免疫力的提升有重要促进作用，对于淋巴系统的杀毒功能有提高意义。而缺乏运动，过度呆在室内，对提高免疫力意义不大。
3）美化环境，主动做好卫生工作。广东卫生系统一专家表示，登革热病毒之所以在广州成为爆发之地，与当地环境污染、水污染导致蚊虫繁殖过多有重要关联。因此，做好家庭卫生，美化居住、工作环境，是减少蚊虫滋生、传播的重要措施。
7 分布概况
登革热病毒广泛分布在北纬25度与南纬25度间，至1980年为止，全球亚热带地区，有活动性登革热病毒传播的国家多达61个，涵盖总人口约有15亿之多；1990年Halstead学者于其研究报告中指出：从1970到1980年代，每年约有25万人感染出血性登革热。
2014年9月底，中国大陆官方发布称，目前正值登革热高发季节，我国内地登革热报告病例数较去年同期增加明显，在广东多地市及云南德宏瑞丽、福建南平建瓯等地相继发生本地聚集性疫情，目前广东大范围发生疫情，病例主要集中在广州市。
登革热在热带及亚热带地区均有发生，疫情高发地区为南亚、东南亚、加勒比地区、南美以及太平洋岛国，其中东南亚地区以菲律宾、泰国、印度尼西亚、马来西亚及新加坡的病例较多。台湾疾病管制局23日发布信息，最近一周新增511例病例，为年内首次单周突破500例。台湾南部地区疫情形势严峻，病例主要集中在高雄市；日本厚生劳动省22日发布消息，截至目前，日本共142人感染登革热。自8月份以来，日本多地频现病例，多数感染者曾去过东京代代木公园及其周边区域。WHO 9月9日更新信息，东南亚各国疫情均已下降，但计划前往上述地区人员仍需防范登革热。
参考文献：根据资料整理。
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